Essa obra dá início ao Realismo no Brasil, e, além disso, inicia também a análise psicológica dos personagens, revelando seu caráter, hipocrisias, vaidades etc. De ritmo lento, é narrada por um "defunto autor”, Brás Cubas, que por estar morto e não ter mais nenhum compromisso com a sociedade a qual pertencia, sente-se livre para criticá-la e expô-la da maneira que achar mais pertinente.
Assim, Brás Cubas vai contando a sua vida, começando sobre sua morte, seu enterro e seus últimos momentos terrenos. A narração é mesclada com digressões, uma característica marcante de Machado de Assis, que consiste num desvio momentâneo do assunto sobre o qual se está falando para inserir comentários. Devido a isso, nesse início não há nenhuma ordem convencional dos capítulos, já que a história é narrada da forma como o narrador prefere, desobedecendo qualquer linearidade.
Posteriormente, o narrador retoma essa linearidade narrando seu nascimento e infância, e contando como era inquieto, o que lhe rendeu o apelido de “menino diabo”. Conta-nos que maltratava os escravos, mentia; caçoava dos outros... tudo isso acobertado pelo pai e presenciado com inércia pela mãe.
Após isso, Brás comenta sobre seu Tio João, um militar boa-vida fã de obscenidades, que o influencia desde muito jovem, e depois passa a contar sobre sua árvore genealógica. Damião Cubas foi o fundador da família, um homem humilde especializado em consertar coisas, que se tornou lavrador e fez fortuna, deixando uma boa herança ao filho, Luís Cubas. Entretanto, era nesse herdeiro que começava a linhagem dos Cubas, já que não reconheciam Damião por se envergonharem de sua origem humilde.
Então, é nesse contexto familiar que o menino cresce, envolto em mentiras, lutas por ego, o que nos leva a compreender sua personalidade depois de adulto.
Já adolescente, de início estimulado pelo pai e sofrendo influência do Tio João, envolve-se com Marcela, uma prostituta, com a qual ele mesmo nos conta ter gasto “onze contos de réis”. Diante desses gastos abusivos, seu pai, que outrora o estimulara, resolve afastá-lo da moça e o manda à Europa para estudar. Ao final do Curso Superior Brás retorna, já homem feito, com diploma na mão, e perde a mãe em seguida.
Na sequência Brás narra seu envolvimento com a jovem Eugênia, moça humilde conhecida de sua família. Entretanto, visto que seu pai almejava que ele fosse político, imagina um casamento para o filho com Virgília, filha do Conselheiro Dutra, que devido a sua influência política poderia ajuda-lo a ascender. Além disso, argumenta sobre a necessidade de continuar o ilustre nome de família, não se casando com “qualquer uma”.
Assim, convencido pelo pai, dispõe-se a obter o amor de Virgília em troca de fama e prestígio, apesar de ter se encantado pela beleza da humilde Eugênia. Outro fato que o faz desistir da moça é ela mancar de uma perna. Diante desses fatores Brás segue rumo ao casamento com Virgilia e ao cargo de deputado.
Mas, daí vem sua primeira frustração: Brás perde Virgília e o cargo para Lobo Neves, e se torna amante da mulher a qual seria sua esposa, inclusive alugando uma casinha exclusivamente para manter encontros com ela, evitando levantar suspeitas das pessoas. Para disfarçar ainda mais, colocam na casa D. Plácida, uma senhora da confiança da família de Virgília, que aceita a missão de alcoviteira por ter sido subornada por Brás e por temer a solidão e o abandono, devido a algumas situações que já enfrentou na vida, como Brás no conto em seguida: Sempre foi de família humilde, perdeu o pai ainda criança e com isso começou a ajudar a mãe a fazer docinhos para fora para sobreviverem. Ainda bem jovem casou-se com um alfaiate que morreu de tuberculose deixando-lhe em condição de miséria, com uma filha e tendo também a mãe idosa para sustentar. Não se envolve com mais ninguém, dedicando-se arduamente ao trabalho. Adoeceu, envelheceu, a mãe faleceu e a filha fugiu com um homem desconhecido, ficando D. Plácida completamente sozinha até conhecer e cair nas graças da família de Virgília, para quem passou a costurar e, agora, acobertar o adultério de Virgília.
E, como se não bastasse esse envolvimento clandestino com a moça, Brás, num ato ambicioso em busca de alguma ascensão qualquer, torna-se secretário do marido da amante, chegando, depois, a deputado. Mas, em seguida nova frustração lhe assola: engravida Virgília, mas o filho more antes mesmo de nascer, o que, somado a uma carta anônima enviada ao marido traído, põe fim à relação entre os amantes.
Brás tenta novamente a felicidade no amor, num possível noivado arranjado por sua irmã com D. Eulália, conhecida por Nhá Loló, mas que morre vítima de uma epidemia.
Posteriormente o defunto-autor fala sobre seu amigo de infância Quincas Borba, destacando sua filosofia do Humanitismo, em que o mais forte, rico e esperto impera sobre os demais. Quincas aparece e desaparece diversas vezes ao longo do romance, algumas vezes rico e outras pobre, mas vem a morrer também após reaparecer depois de ter sumido por quase um ano.
No meio tempo entre a morte de Quincas e a de Brás, este último tem a ideia de fazer um emplasto contra a hipocondria, buscando finalmente obter a supremacia almejada por toda sua vida, deixando para trás os fracassos que o acompanharam até então. Todavia, este acaba sendo mais um projeto fracassado. Seu último fracasso, aliás, já que morreu de pneumonia antes de registrar seu invento.
Ao seu enterro comparecem pouquíssimas pessoas, entre elas Virgília. Então, para distrair-se do tédio que sentia após a morte, o defunto torna-se autor e nos narra sua história.